Seleukos var barn till Antiochos och Laodike av Europos i Makedonien, någon gång mellan 358 och 354 f. Kr. Både han och hans far var medlemmar i den militära aristokratin som bidrog till uppkomsten av makedoniska makten under Filip II och Alexander den store, även om de var inte så nära till kungarna så som t.ex. Ptolemius och Lysimachos.
Under Alxenders östkampanjer fick Seleukos befälet över de prestigefullda argyraspides (silverskäldarna) regimentet. Strax efter Alexanders död år 323 utsågs Seleukos till chiliarch (vezir) av den makedoniske general Perdikkas. Denne general påstod att han hade fått rätten att regera tills Alxanders gravida änka skulle föda en arvinge. Perdikkas trodde även att det var hans rätt att dela de olika administrativa distrikten (satrapi) i imperiet till förtjänta generaler.
Avundsjuk mot Perdikkas makt och oroad över hans oförmåga att kontrollera många av dessa guvenörer (satraper), ledde Seleukos ett kupp mot honom och mördade Perdikkas år 321 f. Kr.
År 312 f. Kr. hjälpte Selukos Ptolemius till segern över Antigonos son, Demetrios Poliorketes (beläggraren), i slaget vid Gaza. Han utnyttjade den förvirrade situationen efter kriget som täckmantel för sin återkomst till Babylon och hans etablering där. Även om Antigonos och Demetrios försökte vid flera tillfällen, mellan 311 och 308 f. Kr., att avlägsna Seleukos, lyckades han bibehålla kontrollen med hjälp av de loyala baylonierna.
År 304-305 f. Kr. utropade Seleukos sig själv till kung, samtidigt som hans motståndare gjorde det samma: Antigonos, ptolemius, Kassander och Lysimachos. Oroad över den växande makten hos Antigonos i Mindre Asien, Levan och Grekland, de sistnämnda kungarna gick samman med Seleukos i en defensiv koalition. År 301 f. Kr. lyckades alliansen framgångsrikt besegra och döda Antigonos vid Ipsos, vilket lämnade Seleukos utan någon större konkuren och denne la beslag på Syrien där han grundade den västra huvudstaden för Antioch. Strax efter Antigonos fall grundade Seleukos sin östra huvudstad vid Seleukia. För hans nyckelroll i segern var han tvingad att även få Phonicia och Palestina, men Ptolemius garisonerade sig innan Seleukos kunde göra asnpråk på dessa. Denna dispyt skulle komma att få dem seleucidiska och prolemiska kungarna att strida mot varandra i nästan två sekler.
Vid denna topp av sin karriär slogs Seleukos ner med bladet av en mördare. Prolemius Keraunos, en flykting från det ptolemiska hovet och som hade fått asyl hos Seleukos, mördade sin beskyddare vid Thraces strand och för en kort tid slog beslag på den makedoniska kronan. Mindre Asien och öst lämnades över till Seleukos son och arvtagare, Antiochos I Soter.
